新冠病毒S蛋白高清结构,有望助力疫苗开发
本文摘要:今日,頂尖學術期刊《科學》在線發表瞭一篇關於新冠病毒的最新研究論文。來自德克薩斯大學奧斯汀分校(UT Austin)的一支團隊利用冷凍電鏡技術,揭示瞭新冠病毒表面S蛋白三聚體的高清

今日,頂尖學術期刊《科學》在線發表瞭一篇關於新冠病毒的最新研究論文。來自德克薩斯大學奧斯汀分校(UT Austin)的一支團隊利用冷凍電鏡技術,揭示瞭新冠病毒表面S蛋白三聚體的高清結構。這一信息對於我們瞭解新冠病毒如何識別和進入細胞,以及如何對其設計有效的療法或疫苗,有著重要的指導意義。

▲本研究的兩名共同一作Daniel Wrapp與王年爽博士(圖片來源:Vivian Abagiu/Univ。 of Texas at Austin)▲本研究的兩名共同一作Daniel Wrapp與王年爽博士(圖片來源:Vivian Abagiu/Univ。 of Texas at Austin)

S蛋白——新冠病毒的攻城錘

如果把人類的細胞比作是一座防禦堅固的城池,那麼S蛋白就是新冠病毒入侵這座城池的“攻城錘”。具體來看,這是一種三聚體蛋白,有著大量糖基化的修飾。它雖然看起來像一枚長長的釘子,卻會在結合細胞表面的受體後,發生“變形”,將病毒包膜與細胞膜融為一塊兒,從而將病毒內的遺傳物質註入細胞,感染細胞。

 ▲研究人員們利用冷凍電鏡技術獲得的3D結構(圖片來源:Jason McLellan/Univ。 of Texas at Austin) ▲研究人員們利用冷凍電鏡技術獲得的3D結構(圖片來源:Jason McLellan/Univ。 of Texas at Austin)

可想而知,如果我們能看清這個“攻城錘”的模樣,就能見招拆招,找到其中的軟肋,助力開發出針對新冠病毒的藥物和疫苗。而冷凍電鏡技術,正是一種能夠讓我們看清蛋白結構的工具。

3D結構揭示作用機理

根據最早報道的新冠病毒基因組序列,研究人員們表達瞭新冠病毒S蛋白的膜外結構域(ectodomain),並在蛋白C端引入瞭兩個脯氨酸突變,以求起到穩定蛋白的作用。先前的論文也表明,這樣的做法在同類冠狀病毒中確實能起到穩定的效果。

在表達瞭這些融合前(prefusion)的S蛋白後,利用冷凍電鏡技術,科學傢們獲得瞭S蛋白的3D結構,分辨率達到瞭3.5埃(1埃 = 0.1納米)。對該3D結構的分析發現,其受體結合域(RBD)會上下移動——向上時,S蛋白能夠通過這個受體結合域,與細胞表面的受體結合;向下時,與受體結合的部位就會隱藏起來。這有點像我們生活中見到的一些USB盤,隻有把接口推出後,才能接到電腦上。

 ▲受體結合域朝下(左)和朝上伸出(右)的結構(圖片來源:參考資料[1]) ▲受體結合域朝下(左)和朝上伸出(右)的結構(圖片來源:參考資料[1])

作者們在論文裡表示,這種特征同樣存在於SARS病毒和MERS病毒中,另外一些親緣關系較遠的冠狀病毒裡也可以觀察到這樣的現象。而當S蛋白三聚體的三個受體結合域都向上抬起,與細胞表面的受體結合後,整個S蛋白的結構就會因為不穩定而發生變化。

與SARS病毒S蛋白的異同

最近,不少研究指出新冠病毒所識別的受體可能與SARS病毒一樣,都是ACE2。為瞭評估這種可能性,研究人員們測試瞭兩種病毒與ACE2的結合能力。研究表明,新冠病毒S蛋白膜外結構域與ACE2的親和力更強,比SARS病毒對應S蛋白區域的結合能力要高出10-20倍。作者們也在論文裡提到,這種高親和力,可能是新冠病毒更容易發生人傳人的原因。但他們也強調,這隻是一種猜測。為瞭驗證這種猜測的可能性,我們依舊需要更多的研究。

 ▲新冠病毒S蛋白與ACE2有較高的親和力;右圖為負染色電鏡的二維示意圖,藍色為ACE2受體,S蛋白三聚體以其他3種顏色標註(圖片來源:參考資料[1]) ▲新冠病毒S蛋白與ACE2有較高的親和力;右圖為負染色電鏡的二維示意圖,藍色為ACE2受體,S蛋白三聚體以其他3種顏色標註(圖片來源:參考資料[1])

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